Reacções de fase III

Nesta fase a GSH (glutationa) é adicionada estereoselectivamente. Em muitos casos a conjugação da glutationa com óxidos ocorre estereoselectivamente, como se mostra para os 1,2- oxidos do naftaleno, neste um dos epóxidos não surge, não é sintetizado. Depois forma-se um ião sulfónio quando há degradação da glutationa. Tudo o que seja degradação de conjugados é reacção de fase III. Quando o conjugado com a glutationa formado no fígado é de elevado peso molecular é excretado pela bile, ou então, se têm baixo peso molecular vão para o sangue e depois no rim são transformados em ácido mercaptúrico e excretados pela urina. A conversão dos conjugados da glutationa em ácidos mercaptúricos envolve uma sequência de reacções que leva á eliminação de ácido glutâmico e glicina seguida de N-acetilação no conjugado de cisteína ( a nível renal temos a capacidade de acetilar a cisteína pela acetiltransferase). As duas primeiras reacções são catalisadas pala glutamiltranspeptidase e pela aminopeptidase M (membrane alanyl aminopeptidase ANPEP). O ácido mercaptúrico é então eliminado pela urina, mas no rim temos -liases que podem reagir com os conjugados de cisteína e levar à sua bioactivação; originando compostos extremamente reactivos que induzem fenómenos de nefrotoxicidade. Assim, as reacções de fase III são muitas vezes nefrotóxicas pois podem ocorrer bioactivações a nível renal.por exemplo, o diclorometano torna-se carcinogénico via conjugação com GSH, como tem um cloro é um bom substracto para a GSH, este cloro saí, o composto que se forma é instável e assim o outro cloro saí e entra um –OH, por fim a glutationa saí e forma-se formaldeído-carcinogénico. Os hidrocarbonetos halogenados são muitas vezes tóxicos e muitas vezes pela via GSH. O epissulfónio também é muito reactivo e carcinogénico. No caso do hexaclorobutadieno há adição de glutationa, depois saí glutamato e glicina e forma-se um conjugado com a cisteína. Por fim o conjugado com a cisteína pode ser acetilado ou ser um substracto da -liase.a nefrotoxicidade das anfetaminas deve-se a reacções de fase III. No caso do bromobenzeno este é oxidado depois é conjugado com a glutationa depois ocorre a reacção de fase III, depois forma-se um composto que facilmente sofre uma reacção redox. O orgão alvo das reacções de fase III é o RIM, porque as enzimas que fazem a bioactivação estão em grande quantidade a nível renal.