Rim

RIM

O rim desempenha um papel fundamental na excreção dos desperdícios metabólicos e na regulação do volume do fluido extracelular, na composição electrofílica e no equilíbrio ácido base. Para além disso, o rim sintetiza e liberta hormonas, tais como a renina e a eritropoietina, e metaboliza a vitamina D, na sua forma activa. Os rins estão equipados com um grande número de mecanismos de destoxificação e têm uma reserva funcional considerável, assim como capacidade de regeneração.

ANATOMIA FUNCIONAL

A observação macroscópica de uma secção sagital do rim mostra três áreas anatómicas claramente demarcadas: o córtex, a medula e a papila. O córtex constitui a maior porção do rim e recebe uma percentagem desproporcionada do débito sanguíneo (90%) em relação à medula (aproximadamente 6-10%) ou papila (1-2%).

*Vascularização Renal e Glomérulos

Os ramos da artéria renal originam as arteríolas aferentes que levam o sangue aos glomérulos. O sangue deixa os capilares glomerulares pela arteríola eferente. Tanto a arteríola aferente como a eferente estão dispostas em série estando numa situação ideal para regular a pressão e o débito plasmático glomerular. As arteríolas eferentes que drenam os glomérulos corticais ramificam-se numa rede peritubular enquanto as que drenam os glomérulos justa medulares formam uma ansa, fornecendo as estruturas medulares. Estas ansas capilares pós-glomerulares apresentam uma disposição suficiente para: fornecer nutrientes às estruturas tubulares pós-glomerulares; para transportar os desperdícios para excreção tubular e regresso dos electrólitos, nutrientes e água reabsorvidos para a circulação sistémica. O glomérulo é uma rede capilar especializada, composta primariamente por células epiteliais, caracterizadas por um citoplasma atenuado e fenestrado, e por células viscerais epiteliais caracterizadas por um corpo celular (podócito), do qual se estendem muitas trabéculas e pedículos, e uma membrana basal glomerular, que é uma estrutura trilamelar intercalada entre as células endoteliais e as células epiteliais. Uma parte do sangue que entra na rede capilar glomerular é fraccionada num ultra filtrado praticamente isento de proteínas, que passa através do espaço de Bowman para a rede tubular do nefrónio. Embora a parede dos capilares glomerulares permita uma alta velocidade de filtração (aproximadamente 20-40% do sangue que entra no glomérulo) constitui uma barreira importante à passagem transglomerular de macromoléculas. Em geral, a filtração de macromoléculas é inversamente proporcional ao peso molecular da substância. A filtração de moléculas aniónicas tende a ser limitada, quando comparada com a de moléculas neutras ou com a de catiões com as mesmas dimensões. As propriedades selectivas para as cargas parecem estar relacionadas com os grupos aniónicos presentes na membrana basal, ligados ao revestimento aniótico das células epiteliais e endoteliais. Estes componentes altamente aniónicos provocam uma repulsão electrostática e dificultam a circulação de macromoléculas polianiónicas, atrasando assim consideravelmente a sua passagem pela barreira de filtração. A filtração depende assim da pressão isostática electrocapilar, em que a irrigação é muito importante, uma vez que quando aumenta a pressão exercida nas membranas, aumenta a passagem de compostos pelas mesmas. O aumento do fluxo sanguíneo também leva a um aumento da filtração glomerular. Estes dois factores, a irrigação (pressão) e o fluxo, são controlados pelo diâmetro dos capilares que irrigam o glomérulo

Compostos Filtrados no Glomérulo
Filtração Completa	Não são filtrados	Alguma filtração
·         H2O ·         Na+, K+, K+, HCO3-, Cl-, PO43-, Ca2+, Mg2+ ·         Glucose ·         Ureia ·         Creatinina ·         Insulina	·         Microglobulina β2 ·         Proteina de ligação à renina (RBP) ·         Microglobulina α1 ·         Albumina	·         Imunoglobulinas ·         Ferritina ·         Células

*Túbulo proximal

É no túbulo proximal que se inicia a reabsorção dos compostos que foram filtrados e que são importantes para o organismo. O túbulo proximal contem três segmentos discretos: *S1 – parte contornada *S2 – transição entre a parte contornada e a parte recta *S3 – parte recta

A formação de urina é um processo complexo e altamente integrado em que o volume e a composição do filtrado glomerular são constantemente alterados, à medida que o fluido passa em cada um dos diferentes segmentos. O túbulo proximal reabsorve aproximadamente 60-80% das substâncias dissolvidas e da água filtrada nos glomérulos. As lesões provocadas pelos tóxicos no túbulo proximal têm assim consequências no equilíbrio de água e substâncias solúveis. A reabsorção de água é um processo passivo isoosmótico conduzido primariamente pela reabsorção de Na+, mediada por uma ATPase dependente do Na+ e do K+, localizada na membrana plasmática basolateral. Para além da reabsorção activa de sódio, o túbulo proximal reabsorve outros electrólitos tais como K+, HCO3-, Cl-, PO43-, Ca2+, Mg2+. O túbulo proximal contem numerosos sistemas de transporte capazes de transportar muitos substratos metabólicos contra um gradiente de concentração, incluindo aminoácidos, glucose e intermediários do ciclo do ácido cítrico. O túbulo proximal reabsorve também virtualmente todas as proteínas de baixo peso molecular para um sistema de reabsorção por endocitose. Para além deles pequenos péptidos lineares podem ser hidrolisados por peptidases. Uma função excretora importante do túbulo proximal é a secreção de aniões e de catiões orgânicos fracos por transportadores especializados, que promovem um movimento de concentração destes iões do sangue pós-glomerular para as células tubulares proximais e destas para o fluido tubular.

*Ansa de Henle

Os ramos finos descendentes e ascendentes e a espessura da ansa de Henle são fundamentais para os processos envolvidos na concentração da urina. Aproximadamente 20-30% do Na+ e do K+ e 15-20% da água, que foram filtrados, são reabsorvidos na ansa de Henle. O fluido tubular ao entrar no ramo descendente, que é isoosmótico em relação ao interstício renal, a água passa livremente, assim como os compostos dissolvidos tais como electrólitos e ureia. Na porção ascendente é impermeável à água. O cloreto de sódio é reabsorvido nesta porção, mas não por um processo de difusão passiva, está envolvido um transporte activo de Na+ e Cl- mediado por um mecanismo de cotransporte de Na+, K+ e Cl- cuja energia é fornecida por uma ATPase. Os níveis elevados desta enzima e o consumo de oxigénio, ligados ao fraco fornecimento de oxigénio à porção ascendente contribuem para a vulnerabilidade deste segmento do nefrónio à lesão por hipóxia.

*Túbulo Distal e Ducto Colector

As células especializadas da zona medular estão localizadas entre o fim do ramo ascendente e o inicio do ducto distal, em estreita aproximidade com a arteríola aferente. Esta disposição anatómica é ideal para um sistema de feedback em que o estímulo recebido na zona medular é transmitido às arteríolas do mesmo nefrónio. O túbulo distal reabsorve a maior parte do Na+ presente em troca de H+ e de K+. O volume do resíduo tubular é reduzido ainda em 20-30% durante a passagem pelos túbulos distais do nefrónio. O ducto colector e o túbulo colector concluem a regulação final do volume e composição da urina. No túbulo colector existem sistemas de transporte activo que reabsorvem Na+ e excretam H+ e K+. Para além destes, a combinação da hipertonicidade medular e papilar gerada pela multiplicação da contracorrente e a acção da hormona antidiurética (vasopressina, ADH) aumentam a permeabilidade à água nesta porção.

AVALIAÇÃO DA NEFROTOXICIDADE

A avaliação dos efeitos de compostos químicos no rim pode ser efectuada por diversos métodos tanto in vitro como in vivo. Estes testes incluem a medição do volume de urina, da osmolaridade, do pH e da composição urinária (electrólitos, glucose, proteínas). Embora nestas avaliações falte normalmente a especificidade, a avaliação da urina fornece uma avaliação relativamente fácil e não invasiva da integridade da função renal e pode dar alguns elementos sobre qual a causa da lesão renal. Por exemplo, um aumento do volume de urina induzido por um composto químico acompanhado por uma diminuição da osmolaridade, pode sugerir uma redução na capacidade de concentração da mesma, possivelmente por um defeito na síntese, libertação ou acção da ADH. A glicosúria pode reflectir deficiências quimicamente induzidas na reabsorção de açúcares no túbulo proximal, ou pode ser secundária a uma hiperglicémia, sendo que os níveis séricos de glucose também devem ser medidos. A excreção urinária de proteínas de alto peso molecular, tais como albumina, é sugestiva de lesão glomerular, enquanto que a excreção de proteínas de baixo peso molecular como a microglobulina β2, sugere uma lesão no túbulo proximal. A avaliação histopatológica do rim, após um tratamento, é crucial para identificar o local, a natureza e a gravidade da lesão nefretóxica. A avaliação da nefrotoxicidade induzida quimicamente deve incluir a análise à urina, a serologia química e histopatológica, para fornecer um perfil razoável dos efeitos funcionais e morfológicos de um composto sobre o rim.

*Quantificação da taxa de filtração glomerular (GFR)

A taxa de filtração glomerular pode ser determinada segundo a seguinte fórmula:

Cu – Concentração na urina Vu (24h) – Volume de urina em 24horas Cp – Concentração no plasma 0,694 = 1000mL/1440 min

Os compostos utilizados para medir a taxa de filtração glomerular não devem ser metabolizados nem alterar a mesma, devendo ser livremente filtrados no glomérulo, mas não reabsorvidos nem secretados. Deste modo a inulina (polissacarídeo) é o composto ideal para medir a GFR. Contudo a creatinina é o composto mais popularmente utilizado, no entanto existe alguma troca de creatinina nos túbulos sendo o resultado obtido da clerance da creatinina sobrestimado em cerca de 10%. A ureia também pode ser utilizada, mas cerca de 40-50% é reabsorvida passivamente.

RESPOSTAS FISIOPATOLÓGICAS DO RIM

*Insuficiência Renal Aguda

Uma das manifestações mais comuns da lesão nefrotóxica é a insuficiência renal aguda (ARF), caracterizada pelo declínio abrupto de GFR com a resultante azotémia. A evolução da ARF pode ser dividida em três fases distintas:

• 1ª Fase – fase de iniciação, envolve a exposição do rim ao agente agressor com alterações marcadas na função renal.
• 2ª Fase – fase de manutenção, caracterizada por uma perda continuada da função renal.
• 3ª Fase – Fase de recuperação, marcada pela proliferação celular e restauração da estrutura e da função renal.

Pode haver diversos mecanismos patogénicos subjacentes à lipofiltração durante as diferentes fases. A patogénese da ARF é complexa e pode envolver factores pré-renais (hipovolémia, débito cardíaco insuficiente, obstrução das artérias renais) ou factores pós-renais (obstrução ureteral ou vesical). Os mecanismos intra-renais que medeiam a ARF nefrotóxica estão associados a uma lesão glomerular induzida pelo composto. Os mecanismos subjacentes às diminuições da GFR induzida por nefrotóxicos não se limitam a efeitos sobre o glomérulo. De facto, na maior parte dos casos, a ARF está associada com o aumento da resistência vascular renal e/ou lesão tubular. Está implicado um aumento na libertação de vasoconstritores, tais como endotelina e tromboxanos. A lesão vascular directa, ao provocar um aumento do volume das células endoteliais e estimular a libertação da endotelina, pode também reduzir o fluxo sanguíneo. Alternativamente, a activação do rectroefeito tubuloglomerular, desencadeado, por uma reabsorção desadequada de electrólitos nos túbulos, pode resultar numa intensa constrição da arteríola aferente, conduzindo a uma redução marcada da GFR. A redução da GFR induzida por nefrotóxicos pode também ser secundária à lesão tubular. A necrose tubular induzida por agentes químicos pode aumentar a permeabilidade tubular, com a consequente difusão e perda de filtrado através da membrana basal dos túbulos, e que tem como consequência uma aparente diminuição da GFR. Nestas circunstâncias a perda do filtrado resulta numa diminuição da excreção e num aumento da retenção de compostos azotados. A perda pelos túbulos é um factor adjuvante na nefrotoxicidade do cloreto de mercúrio e da cisplatina. Outro mecanismo pelo qual a lesão tubular pode resultar numa hipofiltração está ligado à descamação do epitélio tubular necrótico para o lúmen, resultando numa obstrução tubular e num aumento da pressão intratubular – efeitos que se opõem às forças que regulam a filtração. A manutenção da integridade do túbulo está dependente da adesão entre as células e entre estas e a matriz. Estas interacções são mediadas em parte pelas integrinas e palas moléculas de adesão celular. A observação de que algumas células tubulares renais na urina de doentes com ARF são viáveis, e não necessariamente necróticas, levou a postular que o destacamento das células da matriz e da adesão entre as células desempenha um papel significante na ARF. As moléculas de adesão dos leucócitos desempenham um papel crítico na ARF, possivelmente pela capacidade de os leucócitos activados libertarem citocinas e espécies reactivas de oxigénio, resultando em lesão capilar e aumento da permeabilidade que pode conduzir à congestão vascular observada na ARF. Enquanto, a ARF induzida por nefrotóxicos pode ser iniciada por lesão das células tubulares proximais, os nefrotóxicos podem também inibir a proliferação celular e a migração, atrasando deste modo a fase de manutenção da ARF e atrasando a recuperação funcional do rim. Em suma:

• Diminuição ou ausência do fluxo de urina
• Diminuição da GFR
• Normalmente causada ou associada com a necrose tubular aguda
• Mortalidade elevada (30-60%)
• O rim tem a capacidade de compensar através da hipertrofia

*Insuficiência Renal Crónica

A deterioração progressiva da função renal, associada à nefropatia tubulointersticial crónica, pode ocorrer com a administração prolongada de analgésicos, de lítio ou de ciclosporina. A progressão para o estádio final da insuficiência renal não deriva só da agressão primária, também depende dos processos fisiopatológicos secundários desencadeados pela lesão inicial. Após a perda de nefrónios, há aumentos das pressões glomerulares numa tentativa de adaptação e de débitos que aumentam a GFR dos nefrónios isolados dos restantes nefrónios viáveis. Embora estes mecanismos compensatórios sirvam para manter a GFR do rim como um todo, com o tempo estas alterações são mal adaptadas e iniciam a progressão para a insuficiência renal. A esclerose renal, eventualemente desenvolve-se e pode perpetuar o ciclo, se desencadear aumentos compensatórios da hemodinâmica dos nefrónios menos lesados, contribuindo por sua vez para uma eventual destruição. A hipertrofia glomerular, a lesão tubulointersticial e a hiperlipidemia foram também sugeridas como desempenhando um papel patogénico na progressão da insuficiência renal.

Em suma: Sinais

• Diminuição marcada da GFR
• Aumento sustentado dos produtos de degradação azotados no plasma

- Normalmente apresenta uma longa fase assintomática

- Pode afectar praticamente todos os sistemas de órgão se não for tratada

RAZÕES QUE FAZEM DO RIM UM ÓGÃO ALVO DE TOXICIDADE

1 - Fluxo Sanguíneo Renal

• 1100mL/min ou 20-25% do débito cardíaco embora só constituam 0,5% da massa corporal
• Elevada sensibilidade a variações do fluxo sanguíneo e/ou oxigenação

2 - Elevado consumo de oxigénio

• Cadeia respiratória mitocôndrial - 1-3% do oxigénio reduzido na mitocôndria origina O2.-

3 - Função

• Capacidade de concentração renal – pode haver difusão dos tóxicos para as células tubulares e precipitação intraluminal de compostos relativamente insolúveis.

(exemplo: sulfonamidas e oxalatos (formação de cristais) – Toxicidade

4 - Existência de enzimas, transportadores ou processos bioquímicos específicos

• Exemplo - Transporte activo de compostos pelas células tubulares

5 - Activação metabólica

• Exemplo: Conjugados com a glutationa

6 - Ligação a macromoléculas intracelulares

• Exemplo – nefrotoxicidade do complexo Cd-metalotioneína

Lesão selectiva de sítio

As razões subjacentes à lesão específica de sítio são complexas, mas podem ser atribuídas em parte, a diferenças específicas dos locais em relação ao débito sanguíneo, transporte, acumulação de compostos químicos, propriedades físico-químicas do epitélio, reactividade dos alvos celulares/moleculares, equilíbrio das reacções de bioactivação/destoxificação, energia das células e mecanismos regenerativos/reparadores.

· Lesão Glomerular

Embora o glomérulo seja um local inicial de exposição química do nefrónio, poucos nefrotóxicos produzem lesão estrutural neste segmento. Em alguns casos a susceptibilidade do glomérulo pode ser atribuída a interacções químicas com as cargas aniónicas fixas dos elementos glomerulares. Outros agentes que lesam a estrutura ou função glomerular são os anti-neoplásicos mitomicina e o imunossupressor ciclosporina, ambos são lesivos para a célula endotelial e do glomérulo, e o aminoglicosídeo da puromicina e a doxorubicina provocam lesão na célula endotelial. Actualmente, é conhecido que as células epiteliais do glomérulo libertam antioxidantes e proteinases, que degradam a membrana basal, e que podem estar envolvidas na lesão da célula eepitelial. A lesão glomerular induzida por compostos químicos pode também ser mediada por factores extra-renais. Complexos imunes em circulação podem ficar retidos dentro dos glomérulos, com a consequente ligação do complemento, atracção de neutrófilos e fagocitose. Os neutrófilos e os macrófagos são encontrados, frequentemente dentro dos glomérulos com nefrite, existindo libertação local de citocinas e de espécies reactivas de oxigénio (ROS) podendo contribuir para a lesão glomerular. Pode também ser originada uma resposta auto-imune, nas quais as reacções do anticorpo com os antigénios da superfície celular levam à formação de depósitos dentro do glomérulo, activando assim os mediadores e levando a uma lesão no tecido glomerular.

· Lesão do túbulo proximal

O túbulo proximal é o local mais frequente de lesão renal provocada por tóxicos. As razões relacionam-se, em parte, com a acumulação selectiva de xenobióticos neste segmento. O túbulo proximal é constituído por epitélio descontínuo, permitindo a passagem dos xenobióticos para as células tubulares proximais. Para além disso, e talvez mais importante, o transporte tubular de aniões e catiões orgânicos, de proteínas de baixo peso molecular, de péptideos, de conjugados com a glutationa e de metais pesados está localizado primariamente, se não exclusivamente, no túbulo proximal, resultando numa acumulação da toxicidade destes comportos. Embora as correlações entre o transporte, a acumulação e a toxicidade no túbulo proximal sugiram que o local de transporte é o determinante crucial para o local da toxicidade, este não pode ser considerado o único critério, a reactividade intrínseca do composto pode depender dos alvos celulares ou subcelulares existentes. A nefrotoxicidade que necessita de bioactivação pelo citocromo P-450 ou pela β-liase, está localizada no túbulo proximal, porque ambas as enzimas, estão quase exclusivamente neste segmento do nefrónio. Finalmente as células tubulares proximais parecem ser mais susceptíveis à lesão isquémica que as distais. Por isso, o túbulo proximal tem mais probabilidade de ser o local primário de toxicidade para os compostos que interferem com o débito circulatório renal, com o seu metabolismo energético ou função mitocôndrial.

· Lesão da ansa de henle/ túbulo distal/ túbulo colector

Em comparação com o túbulo proximal, a lesão induzida por compostos químicos nas estruturas mais distais é um acontecimento raro. As anomalias funcionais nestes locais manifestam-se primariamente por uma dificuldade na concentração por defeitos na acidificação. Os medicamentos que têm sido associados com lesões agudas das estruturas tubulares mais distais incluem a anfotericina B, a cisplatina e o metoxiflurano. Cada um destes compostos induz uma poliúria resistente à hormona anti-diurética, sugerindo que o defeito na concentração ocorre ao nível do ramo ascendente da ansa de Henle ou do ducto colector.

· Lesão papilar

A papila renal é susceptível aos efeitos lesivos crónicos do consumo abusivo de analgésicos. Embora ainda não seja conhecido o mecanismo selectivo da lesão papilar pelos analgésicos, é provável que esteja relacionado com o gradiente intra-renal da síntese da prostaglandina H.

NEFROTÓXICOS

Metais pesados

Muitos metais incluindo o cádmio, o crómio, o chumbo, o mercúrio, a platina e o urânio são nefrotóxicos. A natureza e a gravidade da nefrotoxicidade dos metais varia em relação com a sua forma. Por exemplo, os sais inorgânicos de mercúrio provocam um maior grau de lesão renal e um menor grau de neurotoxicidade do que os compostos orgânicos de mercúrio – um efeito associado com o maior grau de lipossolubilidade dos compostos orgânicos de mercúrio. Para além disso, diferentes metais têm diferentes alvos primários no rim. Os metais podem causar lesões celulares no rim pela sua capacidade de se ligar aos grupos sulfidrilo de proteínas críticas dentro das células, inibindo assim as suas funções normais.

*Mercúrio

O homem e os animais são expostos a vapores de mercúrio, a sais inorgânicos mercurosos e a compostos orgânicos de mercúrio pelo ambiente. O mercúrio elementar, quando administrado, é rapidamente oxidado nos eritrócitos ou nos tecidos a mercúrio inorgânico. Pela sua alta afinidade pelos grupos sulfidrilo, virtualmente todo o mercúrio inorgânico encontrado no sangue está ligado às células, à albumina; ou a outras proteínas contendo sulfidrilos, como a glutationa e a cisteina. Os rins são o alvo primário para a cumulação do mercúrio inorgânico e o segmento S3 do túbulo proximal é o local inicial de toxicidade. A captação do mercúrio pelo rim é muito rápida, encontrando-se neste órgão, dentro de algumas horas, 50% de uma dose não tóxica de mercúrio inorgânico. Considerando o facto de que virtualmente todo o mercúrio inorgânico presente no sangue está ligado a um composto endógeno, é provável que o transporte intraluminal e/ou basolateral para a célula do epitélio tubular proximal se faça por um cotransporte do mercúrio, com um ligando endógeno, tal como a glutationa, a cisteína ou a albumina através de um complexo com uma proteína membranar. A evidência existente indica que estão envolvidos pelo menos dois mecanismos na captação tubular proximal de mercúrio. Um mecanismo parece envolver a actividade apical da γ-glutamiltranspeptidase (GGT) e o outro parece estar ligado ao sistema de transporte de aniões orgânicos basolaterais. A nefrotoxicidade aguda induzida pelo mercúrio inorgânico é caracterizada pela necrose tubular proximal e ARF dentro de 24-48horas após a administração. Quando uma lesão tubular se torna grave, aumentam a nível da urina as enzimas intracelulares, tais como, a desidrogenase láctica e a aspartano aminotransferase. Com a progressão da lesão, a reabsorção tubular de compostos dissolvidos e de água diminui e há um aumento da excreção urinária de glucose, de aminoácidos, de albumina e de outras proteínas. Associado com o aumento dos túbulos proximais lesados há uma diminuição e um progressivo declínio da GFR. Se o declínio na função renal não é muito grave, as células tubulares proximais restantes iniciam uma resposta proliferativa e a função renal recupera ao longo do tempo. O mercúrio tem uma alta afinidade para os grupos sulfidrilo das proteínas, pensa-se que esta interacção desempenha um papel importante na toxicidade celular do mercúrio, as alterações morfológicas e funcionais das mitocôndrias após a administração de HgCl2, apoiam a hipótese na qual a disfunção das mitocôndrias é um factor importante para a morte celular induzida pelo mercúrio ao longo do túbulo proximal.

*Cádmio

A exposição crónica de seres humanos não fumadores e de animais ao cádmio dá-se primariamente pelos alimentos e resulta em nefrotoxicidade. A principal via de exposição no local de trabalho é a inalação de poeiras e fumos contendo cádmio. O cádmio tem uma semi-vida, no Homem, de mais de 10 anos e acumula-se no corpo ao longo do tempo. Aproximadamente 50% da carga de cádmio no organismo encontra-se no rim. O cádmio produz uma disfunção no túbulo proximal (segmento S1 e S2) e lesão caracterizada por um aumento da excreção urinária de glucose, de aminoácidos, de cálcio e de enzimas celulares. Esta lesão pode progredir para uma nefrite intersticial crónica. Um aspecto interessante da nefrotoxicidade do cádmio é o papel da metalotioneina. A metalotioneina é uma proteína de baixo peso molecular, contendo cisteina e capaz de fixar metais, que tem uma alta afinidade para o cádmio e outros metais pesados. Geralmente, o mecanismo pelo qual se pensa que a metalotioneina desempenha um papel de toxicidade do cádmio e na maioria dos metais pesados, é pela sua capacidade de fixar o metal pesado e desse modo torna-lo biologicamente inactivo. Esta hipótese assume que a espécie tóxica é a forma livre. A produção de metalotioneina pode ser induzida por concentrações baixas, não tóxicas dos metais. Uma agressão subsequente por uma dose mais elevada do metal não provoca uma toxicidade comparável à verificada nos animais não pré-tratados.

Hidrocarbonetos halogenados

Os hidrocarbonetos halogenados constituem uma classe diferente de compostos largamente usados como intermediários químicos, como solventes e pesticidas. Consequentemente, a exposição do Homem a estes compostos dá-se nos locais de trabalho e no ambiente. Foram associados numerosos efeitos tóxicos com a exposição aguda e crónica aos hidrocarbonetos halogenados, incluindo a nefrotoxicidade.

*Clorofórmio

O alvo celular primário é o túbulo proximal, sem uma lesão primária no glomérulo ou no túbulo distal. A nefrotoxicidade é caracterizada por proteinúria, glicosúria e aumento do azoto ureico circulante. A nefrotoxicidade produzida pelo clorofórmio está ligada ao metabolismo pelo citocromo P-450 renal, com a formação de um intermediário reactivo que se liga por covalência a grupos nucleofílicos das macromoléculas celulares. As diferenças no sexo observadas na nefrotoxicidade do clorofórmio parecem relacionadas com o diferente conteúdo renal em isozimas do P-450.

*Tetrafluoroetileno

O tetrafluroetileno é metabolizado no fígado pela glutationa-S-transferase. O conjugado com a glutationa é segregado pela bílis e entestino delgado, onde é degradado no conjugado com a cisteina (TFEC), reabsorvido e transportado para o rim. Após transporte para o túbulo proximal, que é o principal alvo celular, o conjugado com a cisteina é o substrato paa as formas citosólicas e mitocondriais da enzima cisteina conjugada β–liase.

*Bromobenzeno

A biotransformação do bromobenzeno e de outros benzenos halogenados é crítica para a expressão da nefrotoxicidade. O bromobenzeno deve ser oxidado pelo citocromo P-450 hepático a bromofenol e a bromohidroquinona (BHQ). Os conjugados da BHQ com a glutationa são substratos para actividade da GGT renal e podem, por fim, ser convertidos a cisteina e a conjugados da BHQ com a N-acetilcisteina.

Micotoxinas

Encontram-se duas micotoxinas, a ocratoxina A e a citrinina em sementes de cereais. A administração de citrinina a ratos pode resultar numa anúria por insuficiência renal e morte, ou uma insuficiência renal não oligúrica, com recuperação completa em 8 dias. Em contraste, a administração de ocratoxina A em doses pequenas e repetidas só produz uma disfunção renal caracterizada por glicosúria, cetonúria, proteinúria e poliúria. Uma ou ambas as toxinas foram relacionadas com a nefropatia de BALKAN humana, embora os dados em apoio desta hipótese não sejam claros.

Agentes terapêuticos

*Paracetamol

Doses elevadas do analgésico e antipirético acetaminofeno (APAP), ou paracetamol, estão frequentemente associadas com hepatotoxicidade. Contudo, doses elevadas de paracetamol também podem causar nefrotoxicidade, tanto no Homem como nos animais. A nefrotoxicidade é caracterizada por necrose do túbulo proximal com aumento do azoto ureico e da creatinina em circulação, diminuição da GFR e da clerance do ácido para aminohipúrico, aumento na excreção da fracção aquosa, do sódio e do potássio, aumentos da excreção urinária de glucose e proteína. Parece haver alterações inter-espécies na natureza e mecanismo de nefrotoxicidade pelo paracetamol. Enquanto o citocromo P-450 renal desempenha um papel na activação do paracetamol e na nefrotoxicidade, os seus conjugados com a glutationa podem também contribuir para a nefrotoxicidade.

*Anti-inflamatórios não esteroides (AINE´s)

Os AINE´s, tais como a aspirina o ibuprofeno, o naproxeno e a indometacina, são muito utilizados como analgésicos e anti-inflamatórios e produzem os seus efeitos terapêuticos pela inibição da síntese de prostaglandinas. A administração de AINE´s foi associada a pelo menos três tipos de nefrotoxicidade. A insuficiência renal aguda pode ocorrer dentro de horas após uma dose elevada de fármaco. É geralmente reversível com supressão do composto e é caracterizada por uma diminuição do débito circulatório renal e da GFR e por oligúria. Quando a produção normal de prostaglandinas vasodilatadoras é inibida pelos AINE, deixa de haver oposição em relação aos factores vasoconstritores como as catecolaminas, a angiotensina II, resultando em diminuição do débito circulatório e isquémia. Em contraste, o consumo crónico de AINE´s ou de paracetamol por mais de 3 anos resulta, frequentemente, numa forma irreversível de insuficiência renal, conhecida como nefropatia dos analgésicos. A incidência deste quadro varia muito no mundo ocidental. A lesão primária nesta nefropatia é a necrose papilar com nefrite intersticial. O mecanismo pelo qual os AINE´s provocam a nefropatia dos analgésicos não é conhecido, mas pode resultar de uma isquémia medular/papilar crónica secundária à vasoconstrição renal. Outros estudos sugeriram que um intermediário reactivo nas células inicia um stress oxidativo ou se liga por covalência a macromoléculas críticas nas células. A terceira forma, embora rara, de nefropatia associada com os AINE´s é a nefrite intersticial, que é caracterizada por um edema intersticial difuso com infiltração de células inflamatórias. Os doentes apresentam geralmente uma creatinina sérica elevada e proteinúria. Se os AINE´s são interrompidos a função renal recupera dentro de 1-3meses.

*Aminoglicosídeos

Os antibióticos aminoglicosídeos são assim designados por que consistem em dois ou mais amino açúcares unidos por uma ligação glucosídica a um núcleo central de hexose. Embora sejam medicamentos de escolha para muitas infecções por gram negativos, o seu uso está limitado devido à nefrotoxicidade. A incidência de disfunção renal após a administração de aminiglicosídeos oscila entre 5% e 26%, mas raramente é fatal. A disfunção renal pelos aminoglicosídeos é caracterizada por uma insuficiência renal não oligúrica, com uma redução na GFR e um aumento do azoto ureico e da creatinina no soro. Os aminoglicosídeos são catiões altamente polares e são quase exclusivamente filtrados pelo glomérulo e excretados sem alterações. Embora os fosfolípidos desempenhem um papel importante na nefrotoxicidade, os passos entre a acumulação de fosfolípidos nos lisossomas e a morte da célula tubular são menos claros.

• Anfotericina B

A anfotericina B é um composto altamente eficaz como antifúngico que é limitado clinicamente pela sua toxicidade. A disfunção renal associada ao tratamento pela anfotericina B está dependente da dose cumulativa e é devida a efeitos hemodinâmicos e a efeitos tubulares. A nefrotoxicidade da anfotericina B é caracterizada por poliúria resistente à ADH, a acidose tubular renal, hipocalémia e insuficiência renal aguda e crónica. A nefrotoxicidade da anfotericina B é peculiar porque lesa a integridade funcional do glomérulo e das partes proximal e distal do nefrónio. Alguns dos efeitos celulares nos túbulos são devidos à capacidade deste polieno se ligar ao colesterol na membrana plamática e formar poros aquosos, resultando numa excreção defeituosa de protões e acidose tubular renal.

*Ciclosporina

A ciclosporina A (ciclosporina, ou CsA) é um agente importante imuno supressor, largamente usado para impedir a rejeição do enxerto na transplantação de órgãos. A CsA é um polipeptido cíclico produzido por um fungo e actua por inibir selectivamente as células T. A nefrotoxicidade é um efeito acessório crítico da CsA, manifestando quase todos os doentes que a recebem algum grau de nefrotoxicidade. Clinicamente, a nefrotoxicidade induzida pela CsA manifesta-se por: (1) disfunção renal aguda e reversível, (2) vasculopatia aguda e (3) nefropatia aguda com fibrose intersticial. A disfunção renal aguda é caracterizada por diminuições independentes da dose do débito circulatório renal da GFR e aumento do azoto ureico e da creatinina no soro. Estes efeitos são reduzidos por uma diminuição na dosagem e pela terminação da terapêutica. A diminuição do débito circulatório renal e da GFR estão relacionados com a acentuada vasoconstrição induzida pela CsA e, provavelmente, é produzida por diversos factores, incluindo um desequilíbrio entre a produção de prostaglandinas vasoconstritoras e vasodilatadoras. A vasculopatia aguda ou microanginopatia trombótica é uma lesão relativamente rara que afecta as arteríolas e os capilares glomerulares sem um componente inflamatório, após o tratamento com CsA. Observam-se alterações hialina e/ou fibrosas, frequentemente com deposição de fibrinogénio, ao passo que os capilares glomerulares apresentam tromboses e descamação das células glomerulares. O tratamento prolongado com CsA pode provocar uma nefropatia crónica com fibrose intersticial. Manifesta-se por aumentos ligeiros da creatinina e diminuição da GFR simultaneamente com hipertensão, proteinúria e disfunção tubular. As alterações histológicas são marcadas e caracterizam-se por arteriolopatia, esclerose glomerular global e segmentar, fibrose intersticial em tiras e atrofia tubular. Estas lesões podem não ser reversíveis, mesmo com a interrupção da terapêutica, e resultar numa doença renal terminal.

*Cisplatina

A cisplatina é um fármaco valioso no tratamento de tumores sólidos, embora a nefrotoxicidade limite o seu uso clínico. O rim não só é responsável pela maior parte da excreção da cisplatina, mas também é o local primário da sua acumulação. Os efeitos da cisplatina no rim incluem insuficiência renal aguda e crónica, erda de magnésio pelo rim e poliúria. A ARF foi identificada nos ensaios iniciais com cisplatina e é caracterizada por uma diminuição do débito circulatório renal, e da GFR, β2 microglobulinuria e uma perda de magnésio pela urina. Embora o alvo celular primário seja o segmento S3 do túbulo proximal no rato, no Homem podem também ser afectados os segmentos S2 e S1, o túbulo distal e os ductos colectores. A insuficiência renal crónica observada com cisplatina é devida à exposição prolongada e é caracterizada por necroses focais em numerosos segmentos do nefrónio, sme uma alteração significativa do glomérulo. Tem sido realizado um grande esforço para diminuir a nefrotoxicidade da cisplatina. Estes esforços incluem o emprego de hidratação intensa e diurese induzida pelo manitol, o desemvolvimento de compostos com platina (menos tóxicos), tais como a tetraplatina, e a identificação de compostos que se possam ligar ou quelatar à platina. A cisplatina provoca a nefrotoxicidade pela sua capacidade de inibir a síntese de DNA e de proteínas, assim como as funções de transporte. Tal como outros metais pesados, a platina pode ligar-se aos grupos sulfidrilo das proteínas, tais como ATAase e a GGT, inibindo a sua actividade, o que resulta em toxicidade. A lesão mitocondrial nos túbulos proximais é um acontecimento precoce após as exposições in vitro e in vivo à cisplatina e pode ter como consequência a depleção de nucleótidos de adenina e a morte celular. O stress oxidativo foi também implicado como um mecanismo na nefrotoxicidade da cisplatina.

Agentes de contraste radiológico

Os meios iodados de contraste são usados para obter imagens dos tecidos, usando-se correctamente dois grupos de compostos. Os compostos iónicos derivados do diatrizoato são

(1) ionizados no pH fisiológico,

(2) não se ligam significativamente às proteínas,

(3) ficam limitados ao espaço extracelular,

(4) são quase completamente eliminados pelo rim e

(5) são livremente filtrados pelos glomérulos não sendo segregados nem reabsorvidos pelos túbulos. Estes agentes têm uma alta osmolaridade (> 1200 mOsm/L) e são potencialmente nefrotóxicos. A nova classe de agentes de contraste não são ionizados, têm uma baixa osmolalidade e são menos nefrotóxicos.

Bibliografia

• Casarett & Doull’s; “Toxicology: The Basic Science of Poisons”; Seventh Edition; Mc Graw Hill Medical; Unit 4; Chapters 13-16; pages 557-664; ISBN:978-0-07-147051-3

• Timbrell, J.; “Principles of Biochemical Toxicology”; 2008; Fourth Edition; pages 335-339; ISBN: 978-0-8493-7302-2