Topiramato

TOPIRAMATO

1-Topiramato: Alcoolistas que fumam têm mais dificuldade para parar de beber. Pensando nesse grupo, pesquisadores da USP estudaram o topiramato, uma droga usada para tratar enxaqueca e epilepsia, e verificaram que ela ajuda os alcoolistas a fumar e beber menos simultaneamente - mesmo que não desejem interromper o fumo durante o tratamento contra álcool. Um medicamento já utilizado para tratar enxaqueca e convulsões foi novamente comprovado como eficaz no tratamento complicações do etilismo crônico. O atual estudo, publicado na edição de 9 de junho do Archives of Internal Medicine, não apenas descobriu que o topiramato (Topamax, Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals) reduziu o consumo de álcool entre adultos etilistas crônicos, mas também mostrou que, pela primeira vez, o fármaco tem um efeito benéfico sobre as conseqüências físicas e psicossociais do etilismo.

2-Indicações : TOPAMAX é indicado, para adultos e crianças, como coadjuvante no tratamento de crises epilépticas parciais, com ou sem generalização subseqüente, crises associadas com a síndrome de Lennox-Gastaut e crises tonicoclônicas generalizadas.

3-Formas comerciais: Topamax, Amato e Toptil.

4-Propriedades farmacodinâmicas – O topiramato é um novo agente antiepiléptico, classificado como monossacarídeo sulfamato-substituído. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepiléptica do topiramato. Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização contínua dos neurônios foram bloqueados pelo topiramato de maneira dependente do tempo, sugerindo uma ação bloqueadora do canal de sódio, efeito este conhecido como “bloqueio de canal dependente do estado” (na verdade, os canais não são bloqueados, mas sim, a freqüência com que eles são reativados é que apresenta-se diminuída). O topiramato aumenta a freqüência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA) ativa os receptores GABAA e aumenta a capacidade do GABA de induzir o fluxo de íons cloreto para dentro dos neurônios, sugerindo que o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório. Como o perfil antiepiléptico do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um subtipo do receptor GABAA insensível à benzodiazepina. O topiramato antagoniza a capacidade do kainato ativar o subtipo kainato/AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito aparente sobre a atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de receptor NMDA. Estes efeitos do topiramato são dependentes da concentração, numa faixa variando de 1 µM a 200 µM, sendo que a atividade mínima é observada numa faixa de 1 µM a 10 µM. Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica, e não é considerado como o principal responsável pela atividade antiepiléptica do topiramato. Estudos realizados em camundongos submetidos à administração concomitante de topiramato e carbamazepina ou fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinergista, enquanto que a combinação com a fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados, não foi verificada nenhuma correlação entre as alterações nas concentrações plasmáticas do topiramato e a sua eficácia clínica. Não foi demonstrada nenhuma evidência de tolerância no homem.

5-Ação do alcool no organismo: O etanol potencializa a ação do GABA, que é o principal neurotransmissor inibitório do Sistema Nervoso Central, atuando sobre os receptores GABAA de maneira semelhante aos benzodiazepínicos. Entretanto, seu efeito sobre os receptores é menor e menos consistente do que os benzodiazepínicos (RANG et al., 2007; GROBIN et al., 1998). As vias neuronais que utilizam GABA desempenham importante ação inibitória sobre as demais vias nervosas. O receptor para o GABA encontra-se associado ao canal de cloro e ao receptor de benzodiazepínicos, formando um complexo funcional (MIHIC & HARRIS, 1997). Quando o GABA se acopla ao seu receptor, promove o aumento na freqüência de abertura dos canais de cloro, permitindo assim a passagem de maior quantidade do íon para o meio intracelular, tornando-se ainda mais negativo e promovendo, assim, hiperpolarização neuronal (GROBIN et al., 1998; AGUAYO et al., 2002; WHITTE et al., 2000). Com o uso crônico de etanol, ocorrem algumas alterações no sistema gabaérgico, a saber: (a)Redução da capacidade do etanol em estimular a ação do GABA, (b) Diminuição da capacidade de um agonista benzodiazepínico em potencializar a atividade gabaérgica, (c) Redução da densidade de mRNA relacionado ao local de ação dos benzodiazepínicos e etanol (AGUAYO et al., 2002). As ações do etanol sobre o sistema dopaminérgico parecem ativar indiretamente vias erotoninérgicas, uma vez que podem ser atenuadas por antagonistas do receptor 5-HT3 (CARBONI et al., 1989; ALDERAZI & BRETT, 2007). A relação entre etanol e receptores 5-HT3 também tem sido demonstrada em trabalhos centrados na teoria de que baixos níveis de 5-HT no cérebro podem ser um fator de risco para o alcoolismo (MATSUZAWA et al., 1999; MYERS & VEALE, 968).Estudos fármaco-comportamental mostram que muitos efeitos do álcool são mediados pela interação entre 5-HT e dopamina no sistema cortico-mesolimbico (BARNES & SHARP, 1999). O álcool etílico também afeta os canais de cálcio em concentrações fisiologicamente relevantes. O influxo de íons cálcio para a célula desempenha importante função na liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica como também, na atividade de segundo mensageiro celular. O etanol, em concentrações de 25mM parece inibir a passagem de cálcio através dos canais iônicos, diminuindo a liberação de neurotransmissores. O etanol influencia o fluxo de cálcio (Ca++) através da membrana celular, reduzindo-o, no período de intoxicação, por uma ação nos canais de cálcio do tipo-L (ZHANG et al., 2000). No período de abstinência alcoólica, há um aumento do influxo de Ca++ através desses canais, contribuindo para seus sintomas. Esse efeito compensatório pode ser reduzido, em animais de laboratório, pela administração de antagonistas de canal de Ca++, como a nifedipina (KENNEDY & LIU, 2003). A administração crônica de etanol leva a um aumento compensatório da densidade desses canais, de forma similar ao que ocorre com os receptores NMDA. Uma vez que tais mudanças persistem no período de abstinência, com um aumento generalizado da atividade elétrica neste período, os canais de cálcio dependentes de voltagem também parecem ter uma importante contribuição para os sintomas da Síndrome de Abstinência do Álcool (LONGO ET al, 2002). O sistema opióide endógeno, especialmente através de sua interação com o sistema da via dopamina cortiçomesolimbica (CDMA), está envolvido na expressão dos efeitos de reforço do álcool (LEE et al., 2005; GIANOULAKIS, 1998; JOHNSON & AIT-DAOUD, 2000). Há evidencias do aumento da atividade opióide após o uso do álcool etílico (MILLER, 1992; GIANOULAKIS, 1993). Em pacientes com uma historia familiar de alcoolismo, a ingestão de etanol esta associada a um concomitante aumento dose-dependente dos níveis de β - endorfinas (GIANOULAKIS, 1996). Estudos que avaliam funções cognitivas associam a ingestão crônica de etanol com a redução na concentração cerebral de acetilcolina, tanto em humanos quanto em ratos, causada por degeneração do tecido cerebral (SASAKI ET al, 1995). Antagonistas de colecistocininas reduzem os efeitos convulsivantes da abstinência alcoólica em camundongos (SINGH & WOODRUFF, 1992). A exposição crônica ao etanol pode resultar em uma modificação na estrutura da proteína G estimulatória (Gs) ou alterar as interações entre as subunidades da proteína G. Essas alterações interferem na estimulação da adenilato ciclase e na produção de AMPc, e parecem estar relacionadas ao desenvolvimento da tolerância ao álcool (RABBANI & TABAKOFF, 2001). No entanto, outros estudos sugerem que, não apenas um, mas múltiplos processos podem estar envolvidos na regulação da atividade de segundos mensageiros pelo álcool (GORDON & DIAMOND, 1993). E importante ressaltar que o próprio etanol é neurotóxico e, embora a desnutrição ou a deficiência de tiamina provavelmente desempenha um papel nas complicações do alcoolismo (p.ex. encefalopatia de Wernicke e psicose de Korsakoff), a maior parte de lesões cerebrais induzidas pelo álcool nos países ocidentais é atribuída ao próprio etanol (FLEMING et al., 2006; SCHUCKIT, 2005. Segundo pesquisas realizadas por DURAZZO et al., (2007) a combinação do consumo crônico de álcool e fumo de cigarro, foi associada a uma maior anormalidade de marcadores na síntese/recaptação da membrana celular e viabilidade neuronal. As anormalidades da morfologia do cérebro, metabólitos, fluxo de sangue e neurocognição observados em alcoólicos fumantes podem ser relacionados à exposição crônica de numerosas fontes de estresse oxidativo e de outros compostos nocivos encontrados no fumo do cigarro (DURAZZO et al., 2007; FRIEND et al.,2005).

5-Ação do topiramato em etilistas:O topiramato é usado no tratamento dos distúrbios convulsivos e parece ser útil também para tratar a dependência alcoólica (JOHNSON, 2008). Em comparação com o grupo placebo, os pacientes que usaram topiramato conseguiram maior número de dias em abstinência e sentiram menos desejo irrefreável de ingerir álcool (JOHNSON et al., 2003; FLEMING et al., 2006). Topiramato é um derivado da D-frutose (2,3:4,5-bis-O-(1- metiletiledeno)-ß-frutopiranose sulfamato, monosacarídeo comum que contém grupo sulfatado, tem seis importantes mecanismo de ação adicional a sua capacidade de antagonizar os receptores do ácido l - amino - 3 - hidroxi - 5 - metilisoxasol - propiónico e receptores glutamato tipo kainato (GIBBS et al., 2000; GRYDER & ROGAWSKI, 2003);

topiramato também facilita a ativação dos receptores GABAA pós-sinápticos (WHITE et al., 1997; WHITTE et al., 2000); inibe os canais de cálcio tipo-L e o sistema de segundos mensageiros cálcio dependentes (ZHANG et al., 2000); reduz a atividade dos canais de sódio de alta voltagem (TAVERNA et al., 1999); ativa a condutância de potássio (HERRERO et al., 2002); é um fraco inibidor das isoenzimas da anidrasa carbônica CA-II e CA-IV (DODGSON et al., 2000) ambas são encontrados em tecidos periféricos e neuronal. Em túbulos renais a inibição da anidrasa carbônica reduz a secreção de ions de hidrogênio e aumenta a secreção de Na+, K+, HCO3 - e água aumentando assim a probabilidade de acidose renal e formação de pedras (DODGSON et al., 2000; SHANK et al.,2000).

6- Bibliografia:

http://www.psicosite.com.br/far/anm/bula/topamax-b.htm

http://www.medcenter.com/Medscape/content.aspx?id=9154

Revista eletrônica de Farmácia- Vol. V (1), 8-23, 2008-Álcool e neurodesenvolvimento: aspectos genéticos e farmacológicos

http://www.medicinanet.com.br/bula/5089/topiramato.htm